전상민 약학 교수가 참여한 국제 공동 연구팀이 HK2(Hexokinase 2)의 암 전이 조절 역할을 규명하는 데 성공했다.
포도당 인산화 효소로 알려져 있던 HK2는 포도당 대사의 과정인 해당과정 중 첫 번째 단계인 포도당 인산화를 통해 포도당-6인산을 생성하는 효소로 알려져 있다. 그러나 최근 관련 연구를 통해 간암과 유방암을 비롯한 다양한 암에서 HK2 발현이 증가하고 HK2 과발현과 암 전이와의 상관관계가 보고됐다. 따라서 HK2의 암 전이 조절 역할과 그 작용 기전에 대한 관심이 높아져 연구팀은 HK2의 비효소적 기능이 세포 신호 전달을 조절할 것이라는 가설을 세웠다.
첫 번째는 두 가지 포도당 유사체인 2-DG(2-deoxyglucose)와 5-TG(5-thioglucose)의 차이를 이용한 실험이다. 2-DG와 5-TG는 세포 내에서 대사되지 않아 에너지를 생성하지 못한다. 하지만 2-DG는 HK2에 의한 인산화를 통해 생성된 2-DG-6P가 세포 내에 축적되고 HK2에 결합해 단백질 구조 변형을 통한 음성 피드백을 유도할 수 있다. 그 결과 2-DG만 암 전이에 중요한 역할을 하는 인산화 효소로 세포 질 내에 존재하는 GSK3의 인산화를 조절함을 발견했다. 두 번째는 HK2 비활성 돌연변이를 발현시킨 실험으로 HK가 발현되지 않는 세포에 HK 정상 단백질뿐 아니라 비활성 돌연변이 단백질을 발현시켰을 때에도 GSK3 인산화가 증가함을 발견했다.
이를 통해 축적된 2-DG-6P의 HK2 결합을 통한 음성 피드백이 관련돼 있을 가능성을 확인해 연구팀은 HK2 자체에 의한 비효소적 기능이 암 전이 조절과 관련이 있을 것이라는 가설을 수립했고 이를 구체적으로 규명하기 위한 추가 실험을 진행했다. 연구팀은 다양한 실험을 통해 HK2가 스캐폴더 기능이 암 전이를 촉진시키는 역할이 있으며 스캐폴더로서의 기능이 포도당-6인산에 의한 음성 피드백 작용으로 조절됨을 규명했다. 그리고 포도당이 부족한 환경에서는 포도당-6인산도 줄어들고 이는 HK2의 암 전이 촉진을 위한 스캐폴더로서의 활성을 증가시키는 요인임을 발견했다. 따라서 단순히 HK2의 효소적 기능을 억제하기보다 HK2의 포도당-6인산 결합 부위를 표적으로 해 스캐폴더 기능까지 억제하면 암 대사 뿐만 아니라 암 전이까지 억제하는 효과적인 전략이 될 수 있다. 포도당-6인산은 생명이 에너지를 흡수하는 TCA 과정 중 하나인 오탄당 인산경로 등을 통해 대사돼 암세포 성장과 생존에 필요한 주요 대사체 생성에 매우 중요하다. 따라서 포도당-6인산 유도체 개발을 통해 HK2의 스캐폴더 기능 억제와 더불어 다양한 암 대사 경로를 억제해 효과적인 항암효과를 기대할 수 있다.
전 교수는 “이번 논문은 바로 이 HK2가 어떻게 암 전이를 촉진하는지를 규명한 의미가 있다”며 “HK2의 잘 알려진 효소적 작용과 무관하게 암 전이 조절 단백질들을 가까이 모으는 스캐폴더로 작용해 암 전이 조절 신호전달을 제어하는 기전을 밝힌 것이다”고 말했다.
Tip.
2-DG(2-deoxyglucose): 포도당으로부터 포도당-6 인산의 생산을 경쟁적으로 억제하는 역할을 한다.
5-TG(5-thioglucose): 2-DG와 비슷하지만 HK2에 결합해 단백질 구조 변형을 통한 포도당-6인산의 생산을 유도할 수 없다.
스캐폴드(scaffold) 단백질: 특정 신호 전달에 관련된 두 개 이상의 단백질들을 특정 위치에 함께 모아 특정 신호 전달 과정이 신속하고 효율적으로 나타나도록 돕는 일종의 플랫폼 역할을 하는 단백질로 세포 신호 전달 과정의 특이성과 효율성을 조절한다.